Pruebas respiratorias: Preparándonos para un futuro incierto

La aparición mundial de la COVID-19 ha producido un cambio radical en el manejo de los pacientes que presentan síntomas respiratorios o similares a la gripe, como fiebre, malestar y mialgia. En el pasado, esos síntomas podrían haberse interpretado como una infección con el virus de la gripe o el virus respiratorio sincitial, pero en la situación actual, con frecuencia se considera primero al SARS-CoV-2 en el diagnóstico diferencial. En la actualidad, es probable que un paciente con estos síntomas simplemente se realice una prueba rápida de antígenos en casa o que acuda a su clínica u hospital local para realizarse una prueba. No obstante, un resultado negativo de COVID-19 podría dar al paciente una falsa sensación de seguridad, aunque sus síntomas tengan una causa que pueda ser grave, como la gripe.

El SARS-CoV-2 ha cambiado la forma en la que el sector sanitario trata a los pacientes con síntomas respiratorios, así como la forma en que la población general reacciona ante este conjunto de síntomas. Este artículo trata sobre estos cambios en el panorama clínico y explora cómo se han aplicado las lecciones aprendidas de los brotes víricos previos para crear pruebas moleculares rápidas y precisas que no solo ayudan a diagnosticar actualmente la COVID-19, sino que también proporcionan soluciones “preparadas para variantes” para la detección de SARS-CoV-2, gripe A y B, y otros virus que podrían causar síntomas similares.

La carga mundial de las enfermedades respiratorias

Los virus respiratorios afectan a la salud humana desde hace mucho tiempo, pero pocas veces han alterado nuestras vidas como lo ha hecho el SARS-CoV-2. La familia de los coronavirus no es nueva para los seres humanos y la mayoría de las cepas suelen causar únicamente problemas leves de las vías respiratorias altas, como el resfriado común. No obstante, de vez en cuando aparecen nuevas cepas más mortales, como el MERS-CoV o el SARS-CoV, o más transmisibles, como es el caso del SARS-CoV-2.¹ Afortunadamente, la naturaleza general de estos virus es adaptarse y volverse menos patógenos. Seguirán apareciendo nuevas variantes con distintos grados de transmisibilidad y gravedad, pero, con el tiempo, es probable que las cepas predominantes se comporten más como los otros coronavirus endémicos en circulación y produzcan síntomas más leves. Mientras se produce esa evolución natural, el programa actual de vacunaciones y refuerzos, así como la inmunidad natural debida a las infecciones deben proporcionar niveles de protección cada vez mayores frente a la enfermedad grave. 

La gripe ha seguido una evolución similar, pero sigue causando una morbimortalidad importante en todo el mundo. Las cepas estacionales afectan a millones de personas cada año y son responsables de cientos de miles de muertes. Un estudio cifra entre 290.000 y 650.000 las muertes al año por causas respiratorias asociadas a la gripe estacional entre 1999 y 2015.² Al igual que todos los virus, el virus de la gripe evoluciona continuamente para sobrevivir e infectar mejor a sus huéspedes. Ocasionalmente aparecen cepas que generan una emergencia de salud pública importante, como la gripe A subtipo H1N1, responsable de las pandemias de 1918 y 2009, que en el primer caso se calcula que causó 50 millones de muertes en todo el mundo.³

La rápida evolución de estos virus significa que las herramientas diagnósticas también deben adaptarse y desarrollarse continuamente para ayudar a los médicos en el manejo de sus pacientes. Las consecuencias de un diagnóstico erróneo pueden ser graves, e incluyen tratamientos ineficaces que pueden dar lugar a síntomas más graves y la progresión de la enfermedad, puesto que el tratamiento no es válido para el agente causal.

La necesidad de contar con resultados rápidos, sensibles y definitivos es ahora crucial con la aparición de tratamientos antivirales cuya eficacia es mayor si se administran en las etapas tempranas de la infección.

Diseño de pruebas diagnósticas robustas

Los métodos moleculares siguen siendo la técnica de referencia para diagnosticar infecciones respiratorias en un entorno clínico. Para la COVID-19,⁴ las pruebas de antígenos rápidas son adecuadas para pacientes sintomáticos con una carga vírica elevada, pero su precisión disminuye a medida que el paciente se aleja de la replicación máxima.⁵ Muchos de estos pacientes acuden al hospital con complicaciones inflamatorias una semana o más después de la primera aparición de síntomas, habitualmente con cargas víricas más bajas que pueden arrojar resultados negativos con una prueba de antígenos rápida.

El diseño y desarrollo de pruebas moleculares es un proceso complicado con varios pasos, que suele comenzar con una necesidad clínica insatisfecha. Las empresas de diagnóstico evalúan dónde pueden tener un mayor impacto y qué prueba se necesita para ayudar a los médicos, los microbiólogos o los especialistas en el control de infecciones a diagnosticar a los pacientes de forma rápida y precisa. No obstante, no es solo la opinión de una empresa lo que determina el diseño de una prueba. Las opiniones de distintos grupos, como médicos, personal de enfermería, farmacéuticos, virólogos, especialistas en salud pública y personal del área normativa, ayudan a asegurarse de que la prueba satisfará la necesidad clínica en cuestión. El desarrollo de un producto y su comercialización suelen tardar años, comenzando con el diseño y optimización iniciales del ensayo, antes de su validación para demostrar su precisión. Después, los datos se envían a un organismo regulador, como la FDA estadounidense, y, si se aprueban, se puede fabricar el producto en condiciones estrictas de control de calidad y distribuir a los laboratorios y otros centros sanitarios para empezar a responder a la necesidad clínica.

Este proceso intensivo hace que sea crucial diseñar un producto que resista el paso del tiempo, lo que en el caso de muchos virus, significa que debe tener en cuenta los cambios y la evolución continuos del patógeno diana. Para mantenerse un paso por delante de las enfermedades infecciosas, las pruebas diagnósticas deben satisfacer las necesidades clínicas actuales y, muy importante, las presiones evolutivas de mañana. Si no tenemos suficientes datos sobre un patógeno o suficientes conocimientos sobre la enfermedad, quizá esto no sea posible. Afortunadamente, en la mayoría de los casos, las lecciones aprendidas de los brotes anteriores y de otros microorganismos pueden utilizarse para desarrollar las herramientas del futuro.

Preparación de pruebas moleculares para el futuro

Los virus de ARN son propensos a una deriva genética aleatoria, que forma parte de su capacidad adaptativa para sobrevivir. Esto lo hemos vivido con la aparición de múltiples variantes del SARS-CoV-2, cada una de las cuales surgió por presiones selectivas en ciertas poblaciones o de variaciones que aparecieron en regiones del virus no sometidas a la selección inmunitaria. Estos amplios cambios evolutivos dan al virus una ventaja de supervivencia y pueden dificultar la detección de las nuevas variantes si las pruebas no están diseñadas para adaptarse a esta variación.

Este problema se observó durante la pandemia de gripe de 2009, cuando se desarrollaron pruebas para una única diana antigénica que posteriormente varió. Muchas empresas de diagnóstico lucharon por seguirle el ritmo a este brote y la sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos se redujo drásticamente debido a las variaciones en el epítopo de la proteína, lo que dio como resultado innumerables pacientes no diagnosticados.⁷ De hecho, en 2009 y 2010, el bajo rendimiento de las pruebas diagnósticas para la detección de la gripe hizo que los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) recomendaran evitar su uso.⁸ Siempre habrá un pequeño porcentaje de variación dentro de una única diana y, como consecuencia, habrá casos que escaparán de la detección. Desgraciadamente es difícil predecir cuándo y dónde se producirá la variación genética y la velocidad de estos cambios, por lo que los métodos diagnósticos deben tenerlo en cuenta.

Aprovechando los conocimientos adquiridos con el brote de H1N1, Cepheid desarrolló una prueba que abarcara varias dianas independientes y conservadas del virus de la gripe A, reduciendo así las probabilidades de que cepas futuras de este virus eludan la detección. Así, se desarrolló un ensayo que detecta no solo la gripe estacional, sino que también se prevé que detectará las cepas de gripe futuras que pueden conllevar un riesgo de pandemia, como la H5N1, H7N9 y la gripe aviar, así como el RSV (virus respiratorio sincitial), y proporciona una solución de cribado más exhaustiva para mejorar el manejo de los pacientes.

Este conocimiento y experiencia tecnológicas fueron cruciales cuando apareció el SARS-CoV-2 y aceleraron el desarrollo de la prueba Xpert®Xpress CoV-2/Flu/RSVplus, que proporciona una opción de cribado combinada para SARS-CoV-2, RSV, gripe A y gripe B en un solo cartucho autocontenido para el sistema GeneXpert®. Esta solución ayuda a diagnosticar rápidamente a los pacientes que presentan síntomas inespecíficos en las vías respiratorias altas o cuando los médicos sospechen de la presencia de uno de estos patógenos, proporcionando así una vía de acción más clara para el manejo rápido del paciente.

Para minimizar el número de variantes que podrían eludir la detección, esta prueba incluye varias dianas para cada virus.

Este método proporciona una precisión similar a la de los laboratorios de referencia pero puede realizarse en entornos cercanos al paciente, lejos del laboratorio central. Ayuda a evitar resultados falsos negativos y está diseñada para seguir siendo eficaz durante mucho tiempo en el futuro, asegurando así que los pacientes afectados reciban la atención o los consejos médicos que necesitan. La alta sensibilidad no solo ayuda a mejorar la atención de los pacientes, sino que también ayuda a evitar que las personas propaguen la infección sin saberlo y puedan poner en peligro a otras personas y seguir aumentando las presiones sobre los servicios de salud pública.

Creando pruebas moleculares resistentes

No podemos permitirnos no estar preparados para la siguiente pandemia ni desarrollar de forma reactiva una prueba nueva desde cero cuando nos enfrentemos a un patógeno nuevo. Esta tecnología robusta y el enfoque del diagnóstico molecular serán la base para crear las herramientas para combatir un posible SARS-CoV-3 o el siguiente patógeno, cualquiera que este sea. El objetivo de las empresas de diagnóstico es diseñar pruebas moleculares que ofrezcan la mayor cobertura posible y nos permitan asegurarnos de que tenemos la capacidad para identificar tanto las cepas actuales como las futuras. Esto contribuirá a que nuestros servicios sanitarios estén lo más “preparados para la pandemia” posible para responder a las necesidades futuras.

Si las pruebas están listas (o al menos casi listas) para el siguiente patógeno, se podrán integrar antes las pruebas generalizadas que ayuden en los procedimientos de control de la infección. En un estudio de los servicios de salud alemanes se indicó que alrededor de un 20 % de los casos de SARS-CoV-2 hasta el 21 de septiembre de 2021 estaban asociados a los brotes, con un 1 % en hospitales y un 4 % en centros de cuidados prolongados.⁹ Los servicios sanitarios ya estaban sometidos a una enorme presión por el aumento en el número de ingresos, y estos brotes exacerbaron aún más el problema. Además, en estos entornos, las infecciones suelen propagarse de forma desproporcionada entre los ancianos y las personas vulnerables, lo que con frecuencia ocasiona peores resultados en los pacientes.⁹

Es interesante señalar que los brotes en los centros sanitarios se asociaron principalmente a la primera y la segunda olas de la pandemia, antes de la vacunación generalizada.⁹ Como hemos visto, una vez que las intervenciones farmacéuticas empezaron a tener efecto, la morbimortalidad disminuyó. Si ocurre lo mismo con los patógenos futuros, los procedimientos de control de la infección como las pruebas moleculares rápidas y precisas, podrían ser críticos para controlar los brotes hasta que el desarrollo de vacunas y fármacos tenga un efecto. Esto podría suponer realizar pruebas masivas tanto a los pacientes como al personal sanitario para identificar los casos precozmente, lo que podría ayudar a mejorar los resultados de los pacientes y proteger a todas las personas en el entorno hospitalario.

Conclusión

El concepto de preparar una prueba para un futuro incierto es una parte integral de la cadena de desarrollo de productos en Cepheid. La empresa ha seguido los mismos principios aprendidos de otras enfermedades nuevas, como la tuberculosis multirresistente a fármacos, la gripe, el ébola, la viruela símica y las infecciones relacionadas con la asistencia sanitaria, y los está aplicando de modo generalizado, a la vez que desarrolla también tecnologías innovadoras que se centran en la preparación para pandemias futuras.

Publicado originalmente 9/2022.