Wie bei Cepheid ein molekularer Test hergestellt wird – Dr. Fred Tenover berichtet

Hallo, ich bin Dr. Fred Tenover. Ich war Vizepräsident für Wissenschaft bei Cepheid, einem Unternehmen im Bereich der Molekulardiagnostik, hier im Silicon Valley in Kalifornien. Bevor ich zu Cepheid kam, arbeitete ich etwa 20 Jahre lang für die Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, wo ich mich hauptsächlich mit antimikrobieller Resistenz und nosokomialen Infektionen befasst habe.

Wenn ich an die Entwicklung eines diagnostischen Tests denke, fallen mir vier Dinge ein. Erstens, der Bedarf. Zweitens, die Auswirkungen. Drittens, der Input der Kunden. Und schließlich viertens, die Zusammenstellung des richtigen Teams.

Wenn wir uns umschauen, gibt es Hunderte von Viren und Tausende von Bakterien, die Infektionen auslösen können, sowie mehrere Gene, die für die Onkologie von Bedeutung sind. Nun fragen wir uns: Braucht man für alle einen Test? Nein, das braucht man wirklich nicht. Wir werden uns also die klinischen Bereiche anschauen, für die es einen Testbedarf gibt. Wir werden uns anschauen, wo wir wirklich einen neuen Test brauchen, um etwas Neues zu erkennen, um etwas zu bewirken, und wir werden den Test nehmen, der die größte Wirkung hat, um Ärzten zu helfen, um Mikrobiologen zu helfen, um Mitarbeitern in der Infektionskontrolle zu helfen, ihre Arbeit zu verbessern.

Wir haben es also vom dringendsten Bedarf bis zur größten Wirkung eingegrenzt, und jetzt gehen wir zurück zum Kunden und sagen: „Wir haben hier eine Idee, was halten Sie davon?“ Wir bitten also die Kunden, die Labormitarbeiter, die Ärzte um Input.

Und denken Sie daran, es gibt nicht nur einen Arzt im Krankenhaus, denn die Ärzte in der Notaufnahme werden eine etwas andere Meinung haben als die Chirurgen. Und sie werden auch andere Ansichten haben als ein Facharzt für Infektionskrankheiten. Sie werden eine andere Ansicht haben als diejenigen, deren Aufgabe es ist, die Ausbreitung von Infektionen im Krankenhaus unter Kontrolle zu halten.

Wir werden also alle diese Leute fragen, was sie denken, und dann werden wir noch einige andere ins Boot holen, Krankenschwestern, Apotheker und vielleicht sogar Mitarbeiter aus der Qualitätssicherung, und wir werden alle diese Meinungen zusammenbringen. Dann fassen wir alle Meinungen zusammen und sagen: Das ist der Test, den wir entwickeln wollen. Und dann stellen wir bei Cepheid das Team zusammen, das diesen Test Wirklichkeit werden lässt.

Wie lange dauert der ganze Prozess, also von der Idee bis der Test tatsächlich im Regal steht und verkauft werden kann? Manche werden überrascht sein, wenn ich sage, dass es in der Regel zwei bis drei Jahre dauert. Warum so lange? Nun, Sie müssen bedenken: Es ist mehr als nur der Forschungs- und Entwicklungsteil.

Wir müssen diesen Test herstellen. Wir müssen sicherstellen, dass er im Krankenhaus oder in der Ambulanz funktioniert, das heißt, wir brauchen eine klinische Studie. Das allein kann vier bis sechs Monate dauern. Dann müssen wir sicherstellen, dass wir dieses Produkt verwenden und herstellen können. Es ist also ein ganzer Herstellungsprozess, der in diesen Prozess einfließt.

Wenn wir das von den Leuten in der Forschung und Entwicklung an die Leute in der Produktion weitergeben, sagen wir: „Hier, stellt das mal her.“ Und die sagen dann: „Okay, das können wir jetzt machen.“ Und dann müssen wir es auf den Markt bringen. Wir müssen das Produkt für die Menschen im Labor problemlos zugänglich machen. Und nach dieser langen Zeit haben wir jetzt einen präzisen Test, der seine Aufgabe erfüllt, der im Labor funktioniert, der dazu verwendet werden kann, einem Arzt eine gute Diagnose zu liefern, und der Arzt wiederum kann mit den Testergebnissen weiterarbeiten.

Okay, wir haben also über den Prozess gesprochen, wie ein Test entwickelt wird. Wir haben die klinischen Studien durchgeführt. Wir haben seine Genauigkeit nachgewiesen. Wir haben unsere Daten bei der Food and Drug Administration eingereicht. Die haben sich das angesehen und gesagt: „Dies ist toll. Sie können diesen Test jetzt auf den Markt bringen.“ Dieser Zulassungsprozess kann wiederum mehrere Monate dauern, so dass wir insgesamt auf zwei bis drei Jahre kommen.

Allerdings hatten wir nicht zwei oder drei Jahre Zeit, um einen neuen Assay für SARS-CoV-2 zu entwickeln, weil es damals sehr dringend war, dass dieser diagnostische Test schnell zur Verfügung stand. Die amerikanische Food and Drug Administration ermöglicht diesen neuen Weg: Die Notfallzulassung. Es bedeutet jedoch, dass alle grundlegenden Nachweise noch erbracht werden müssen. Sie müssen nachweisen, dass der Test empfindlich ist. Sie müssen nachweisen, dass der Test spezifisch ist. Sie müssen nachweisen, dass er im Labor funktioniert, aber die übliche klinische Studie wird dramatisch verkürzt.

Wissen Sie, es gibt viele verschiedene Ansätze, die wir verfolgen können, um eine Infektionskrankheit zu diagnostizieren. Wir können uns die Nukleinsäure ansehen, also die genetische Signatur des betreffenden Organismus: In diesem Fall SARS-CoV-2 ein RNA-Virus. Wir können uns das Protein ansehen, das die Virushülle bildet. Oder wir fragen einfach den Organismus des Patienten: „He! Hast du darauf reagiert? Bist du bereits infiziert?“

Bei Cepheid haben wir uns auf den ersten Ansatz konzentriert – also auf den Nachweis der genetischen Signatur in der RNA und im Virus. Warum tun wir das? Weil es der empfindlichste Ansatz ist, der spezifischste. Aus diesen Gründen glauben wir, dass der Nukleinsäureamplifikationstest oder PCR-Test der beste Ansatz für diese spezielle Infektionskrankheit ist.

Nun fragen wir uns: Was macht einen Test präzise? Was macht einen guten Test aus? Tatsächlich gibt es zwei wesentliche Aspekte, die wir prüfen. Da ist zum einen die Sensitivität des Tests. Wir fragen uns also: Erkennen wir wirklich jeden Patienten, der diese Krankheit hat und diese Spezifität aufweist? Wir wollen ja, dass unsere Tests bei Menschen negativ sind, die diese spezifische Erkrankung nicht haben, und das ist manchmal eine echte Herausforderung, wenn man bedenkt, dass es mehr als nur ein Coronavirus gibt.

Tatsächlich gibt es Hunderte von Coronaviren. Coronaviren gehören zu den häufigsten Erregern von normalen Erkältungen, aber es gibt auch Coronaviren, die pathogener sind: der Erreger des schweren akuten respiratorischen Syndroms und der Erreger des Middle East Respiratory Syndroms.

Beides sind Coronaviren, aber dieses hier ist einzigartig. Anhand des genetischen Fingerabdrucks, der sich in diesem Virus befindet, können wir also ergründen, was dieses Virus einzigartig macht. Wenn wir unseren Test entwickelt haben, führen wir ihn gegen ein ganzes Heer verschiedener Coronaviren ins Feld und sagen, dass er nur für SARS-CoV-2 positiv ist. Am Ende des Tages weisen wir also nur dieses SARS-CoV-2 Virus nach und kein anderes. Hochempfindlich, hochspezifisch. Das ist Präzision.

Nun hat das Forschungs- und Entwicklungsteam seine Arbeit erledigt. Es hat diesen Assay entwickelt. Jetzt müssen wir ihn an die Fertigung weitergeben und sagen: „Stellt das jetzt für uns her.“ Aber was bedeutet das eigentlich? Nun, das ist ein ziemlich komplizierter Prozess. Wir haben eine Kartusche, das ist ein sehr kompliziertes Kunststoffteil. Da müssen die Reagenzien, die Puffer und die Kügelchen rein. Wir müssen das alles zusammenbauen und ein Etikett draufkleben, und dafür brauchen wir ein ziemlich kompetentes Team, das das alles macht.

Wir haben sehr früh gelernt, dass Infektionskrankheiten keine statischen Organismen sind. Sie passen sich ständig an und verändern sich ständig, um andere Menschen infizieren zu können. Wir sind uns dessen bewusst und versuchen, den Infektionskrankheiten immer einen Schritt voraus zu sein und einen robusten Test zu haben, der konstant und präzise seine Arbeit verrichtet.