Tests respiratoires : Se préparer à un avenir incertain

L’émergence mondiale de la COVID-19 a entraîné un changement radical dans la prise en charge des patients présentant des symptômes respiratoires et/ou pseudo-grippaux tels que fièvre, malaise et myalgies. Par le passé, de tels symptômes auraient été interprétés comme correspondant à une infection par le virus de la grippe ou le virus respiratoire syncytial, mais dans les conditions actuelles, la SARS-CoV-2 est souvent considérée dans le diagnostic différentiel. Actuellement, un patient présentant ces symptômes est susceptible de se contenter d’un test antigénique rapide à domicile ou de se présenter dans leur clinique ou hôpital locaux. Cependant, un résultat négatif pour la COVID-19 pourrait donner au patient un faux sentiment de sécurité, ses symptômes étant en fait causés par quelque chose de grave comme la grippe.

La SARS-CoV-2 a modifié la manière dont le secteur des soins de santé aborde les patients souffrant de maladies respiratoires, ainsi que la manière dont la population générale réagit à cet ensemble de symptômes. Cet article se penche sur ce paysage clinique changeant et explore comment les leçons tirées des précédentes épidémies virales ont été appliquées pour créer des tests moléculaires rapides et précis qui aident non seulement à diagnostiquer la COVID-19 maintenant, mais aussi à fournir des solutions « à l’épreuve des variants » pour la détection de la SARS-CoV-2, des virus de la grippe A et B, et d’autres virus qui peuvent provoquer des symptômes similaires.

Le fardeau mondial des maladies respiratoires

Les virus respiratoires ont depuis longtemps un impact sur la santé humaine, mais ils ont rarement perturbé notre mode de vie comme l’a fait la SARS-CoV-2. Les êtres humains ne sont pas étrangers à la famille des coronavirus, et la plupart des souches ne provoquent généralement que de légers troubles des voies respiratoires supérieures, comme le rhume. Cependant, il arrive que de nouvelles souches plus mortelles — comme le MERS-CoV ou le SARS-CoV — ou plus transmissibles, comme c’est le cas de la SARS-CoV-2, apparaissent.¹ Heureusement, le caractère général de ces virus est de s’adapter pour devenir moins pathogènes. De nouveaux variants de transmissibilité et de sévérité variables continueront d’apparaître, mais avec le temps, il est probable que les souches prédominantes ressembleront davantage aux autres coronavirus endémiques en circulation, ce qui entraînera des symptômes plus légers. Au fur et à mesure de cette progression naturelle, le programme actuel de vaccinations et de rappels, ainsi que l’immunité naturelle résultant des infections, devrait fournir des niveaux toujours plus élevés de protection contre les maladies graves. 

La grippe a suivi une évolution similaire, mais elle est toujours à l’origine d’une mortalité et d’une morbidité importantes dans le monde. Les souches saisonnières touchent des millions de personnes chaque année et sont responsables de centaines de milliers de décès. Une étude fait état de 290 000 à 650 000 décès d’origine respiratoire associés à la grippe saisonnière chaque année entre 1999 et 2015.² Comme tous les virus, celui de la grippe évolue en permanence afin de survivre et de mieux infecter ses hôtes. Il arrive parfois que des souches apparaissent et créent une urgence majeure en matière de santé publique, comme le virus de la grippe A sous-type H1N1, responsable des pandémies de 1918 et de 2009, la première ayant entraîné environ 50 millions de décès dans le monde.³

L’évolution rapide de ces virus signifie que les outils de diagnostic doivent également s’adapter et se développer en permanence pour guider les cliniciens dans la prise en charge de leurs patients. Les conséquences d’un diagnostic erroné peuvent être graves, notamment l’inefficacité des traitements, ce qui peut entraîner des symptômes plus sévères et la progression de la maladie, car l’agent pathogène responsable échappe au traitement.

La nécessité d’obtenir des résultats rapides, sensibles et irréfutables est encore plus pressante avec l’arrivée de traitements antiviraux, qui sont plus efficaces s’ils sont administrés à un stade précoce de l’infection.

Conception de tests de diagnostic robustes

Les méthodes moléculaires restent la norme pour le diagnostic des infections respiratoires en milieu clinique. Pour la COVID-19,⁴ les tests antigéniques rapides conviennent aux patients symptomatiques qui présentent des charges virales élevées, mais perdent de leur précision lorsque le patient est plus éloigné du pic de réplication.⁵ Nombre de ces patients se présentent à l’hôpital avec des complications inflammatoires une semaine environ après l’apparition des premiers symptômes, généralement avec une charge virale plus faible, ce qui peut donner un résultat négatif si un test antigénique rapide est utilisé.

La conception et la création de tests moléculaires sont un processus complexe, en plusieurs étapes, qui commence généralement par un besoin clinique non satisfait. Les entreprises de diagnostic évaluent où elles peuvent avoir l’impact le plus significatif, en regardant quel test est nécessaire pour aider les médecins, les microbiologistes ou les spécialistes de la lutte contre les infections à établir un diagnostic rapide et précis pour les patients. Cependant, ce n’est pas seulement l’opinion d’une entreprise qui détermine la conception d’un test. Les conseils de divers groupes — notamment des médecins, des infirmières, des pharmaciens, des virologues, des spécialistes de la santé publique et du personnel chargé des affaires réglementaires — permettent de s’assurer que le test qui en résulte répond au besoin clinique pertinent. Il faut généralement des années pour développer un produit et le lancer sur le marché, en commençant par la conception et l’optimisation initiales du test, avant de le soumettre à validation pour prouver sa précision. Les données sont ensuite soumises à un organisme de réglementation — tel que la FDA — et, en cas d’autorisation, le produit peut être fabriqué dans des conditions strictes de contrôle qualité et mis à la disposition des laboratoires et autres établissements de santé pour commencer à répondre aux besoins cliniques.

Ce processus intensif rend cruciale la conception d’un produit capable de résister à l’épreuve du temps, ce qui, dans le cas de nombreux virus, signifie qu’il faut prendre en compte le changement et l’évolution continus de l’agent pathogène cible. Pour garder une longueur d’avance sur les maladies infectieuses, les tests de diagnostic doivent répondre aux besoins cliniques d’aujourd’hui et, surtout, aux pressions évolutives de demain. Si nous ne disposons pas de suffisamment de données sur un agent pathogène ou de connaissances sur une maladie, cela peut ne pas être possible. Heureusement, dans la plupart des cas, les leçons tirées des épidémies précédentes ou d’autres micro-organismes peuvent contribuer à développer les outils du futur.

Préparation des tests moléculaires pour l’avenir

Les virus à ARN sont sujets à une dérive génétique aléatoire, qui fait partie de leur capacité d’adaptation pour survivre. C’est ce qui a été observé avec l’émergence de multiples variants de la SARS-CoV-2, chacun résultant de pressions sélectives dans certaines populations, ou de variations survenant dans des régions du virus qui ne sont pas soumises à la sélection immunitaire. Ces larges changements évolutifs donnent au virus un avantage en termes de survie et peuvent rendre les nouveaux variants plus difficiles à détecter si les tests ne sont pas conçus pour tenir compte de cette variation.

Ce problème a été rencontré lors de la pandémie de grippe de 2009, lorsque des tests ont été développés pour une cible antigénique unique qui a ensuite subi une dérive. De nombreuses entreprises de diagnostic ont eu du mal à faire face à cette épidémie, et la sensibilité des tests antigéniques rapides a chuté en raison des variations de la protéine cible, ce qui a entraîné un nombre incalculable de patients non diagnostiqués.⁷ En effet, en 2009 et 2010, les mauvaises performances des tests de diagnostic pour la détection de la grippe ont incité les Centres de contrôle et de prévention des maladies des États-Unis à proscrire l’utilisation de ces tests.⁸ Il y aura toujours un petit pourcentage de variation au sein d’une même cible, et donc un certain nombre de cas parviendra à échapper à la détection. Malheureusement, il est difficile de prévoir quand et où les variations génétiques se produiront, ainsi que la rapidité des changements, et les méthodes de diagnostic doivent donc en tenir compte.

Tirant des leçons de l’épidémie de H1N1, Cepheid a mis au point un test qui couvre plusieurs cibles indépendantes et conservées du virus de la grippe A, réduisant ainsi le risque que les futures souches de grippe échappent à la détection. Ceci a été intégré dans un test qui détecte non seulement la grippe saisonnière, mais aussi les futures souches de grippe potentiellement pandémiques telles que H5N1, H7N9 et la grippe aviaire, ainsi que le virus respiratoire syncytial (VRS), offrant ainsi une solution de dépistage plus complète pour améliorer la prise en charge des patients.

Ce savoir-faire et cette expérience technologiques se sont avérés cruciaux lors de l’apparition de la SARS-CoV-2, et ont accéléré le développement du test Xpert® Xpress CoV-2/Flu/RSVplus, qui offre une option de dépistage combiné pour la SARS-CoV-2, le VRS, le virus de la grippe A et le virus de la grippe B, dans une seule cartouche autonome destinée au système GeneXpert®. Cette solution permet d’établir un diagnostic rapide pour les patients présentant des symptômes non spécifiques des voies respiratoires supérieures, ou lorsque les médecins soupçonnent la présence d’un de ces agents pathogènes, ce qui permet d’établir un plan d’action plus clair pour une prise en charge rapide des patients.

Afin de réduire au maximum le nombre de variants susceptibles d’échapper à la détection, ce test comprend plusieurs cibles pour chaque virus.

Cette méthode offre une précision comparable à celle offerte par les laboratoires de référence, tout en pouvant être mise en œuvre à proximité du patient, loin d’un lieu central. Elle permet d’éviter les résultats faussement négatifs aujourd’hui et est conçue pour continuer à être efficace à l’avenir, en veillant à ce que les patients concernés reçoivent les soins ou le conseil médical dont ils ont besoin. Une sensibilité élevée permet non seulement d’améliorer les soins prodigués aux patients, mais aussi d’éviter que les personnes infectées ne transmettent leur infection sans le savoir, ce qui pourrait mettre d’autres personnes en danger et exacerber les pressions sur les services de santé publique.

Élaboration de tests moléculaires durables

Nous ne pouvons pas nous permettre d’être pris au dépourvu lors de la prochaine pandémie, en essayant de mettre au point un nouveau test de manière réactive, en partant de zéro, alors que nous sommes confrontés à un agent pathogène émergent. Cette technologie et cette approche robustes du diagnostic moléculaire serviront de base à la mise au point d’outils permettant de lutter contre un éventuel SARS-CoV-3, ou tout autre agent pathogène, quel qu’il soit. Les entreprises de diagnostic s’efforcent de concevoir des tests moléculaires offrant la plus large couverture possible, afin de garantir que nous soyons en mesure de reconnaître les souches actuelles et futures. Cela contribuera à rendre nos services de santé aussi « prêts à affronter une pandémie » que possible pour répondre aux besoins futurs.

Si les tests sont prêts — ou du moins presque prêts — pour le prochain agent pathogène, des tests généralisés pourraient être intégrés plus tôt afin de faciliter les procédures de lutte contre les infections. Une étude des services de santé allemands a révélé qu’environ 20 % des SARS-CoV-2 cas jusqu’au 21 septembre 2021 étaient associés à des épidémies, avec 1 % dans des hôpitaux et 4 % dans des établissements de soins de longue durée.⁹ Les services de santé étaient déjà mis à rude épreuve par l’augmentation du nombre de patients hospitalisés, et ces épidémies n’ont fait qu’exacerber le problème. En outre, les infections dans ces environnements se propagent généralement de manière disproportionnée chez les personnes âgées et vulnérables, ce qui se traduit souvent par des résultats inférieurs pour les patients.⁹

Il est intéressant de noter que les épidémies dans les établissements de santé étaient plus fortement associées aux première et deuxième vagues de la pandémie, avant la généralisation de la vaccination.⁹ Comme nous l’avons constaté, dès que les interventions pharmaceutiques ont commencé à avoir un impact, la morbidité et la mortalité ont diminué. S’il en va de même pour les futurs agents pathogènes, les procédures de lutte contre les infections — telles que les tests moléculaires précis et rapides — pourraient s’avérer critiques pour gérer les épidémies jusqu’à ce que le développement de vaccins et de médicaments puisse avoir un impact. Cela pourrait impliquer de tester en masse les patients et le personnel afin d’identifier les cas plus tôt, ce qui pourrait contribuer à améliorer les résultats pour les patients et à protéger tout le monde dans l’environnement hospitalier.

Conclusion

Ce concept de préparation d’un test pour un avenir incertain fait partie intégrante de la filière de développement de produits chez Cepheid. L’entreprise a repris les principes appris lors de l’étude d’autres maladies émergentes — telles que la tuberculose multirésistante, la grippe, Ebola et les infections nosocomiales — et les applique à tous les domaines, tout en développant des technologies innovantes axées sur la préparation aux futures pandémies.

Publié à l’origine 9/2022.