Tests respiratoires : se préparer à un avenir incertain

L’émergence mondiale de la COVID-19 a entraîné un changement radical dans la prise en charge des patients présentant des symptômes respiratoires et/ou pseudogrippaux de fièvre, de malaise et de myalgie. Dans le passé, ces symptômes auraient pu être interprétés comme cohérents avec une infection par la grippe ou le virus respiratoire syncytial, mais dans les conditions actuelles, le SARS-CoV-2 est souvent envisagé dans le diagnostic différentiel. Actuellement, un patient présentant ces symptômes est susceptible de simplement passer un test antigénique rapide chez lui, ou de se présenter à sa clinique ou à son hôpital local pour un dépistage. Cependant, un résultat négatif pour la COVID-19 pourrait donner au patient un faux sentiment de sécurité, alors que ses symptômes sont en fait causés par quelque chose de grave comme la grippe.

Le SARS-CoV-2 a changé la façon dont le secteur des soins de santé prend en charge les patients présentant des symptômes respiratoires, ainsi que la façon dont la population générale réagit à cet ensemble de symptômes. Cet article examine ce paysage clinique en évolution et étudie comment les leçons tirées des éclosions virales précédentes ont été appliquées pour créer des tests moléculaires rapides et exacts qui aident non seulement à diagnostiquer la COVID-19 maintenant, mais aussi à fournir des solutions « prêtes pour les variants » pour la détection du SARS-CoV-2, de la grippe A et B et d’autres virus qui peuvent causer des symptômes similaires.

Le fardeau mondial des maladies respiratoires

Les virus respiratoires ont longtemps eu des répercussions sur la santé humaine, mais ils ont rarement perturbé notre mode de vie comme le SARS-CoV-2. La famille des coronavirus n’est pas étrangère aux humains, et la plupart des souches ne causent généralement que de légers problèmes au niveau des voies respiratoires supérieures, comme le rhume. Cependant, il arrive parfois que de nouvelles souches plus mortelles, comme le MERS-CoV ou le SARS-CoV, ou plus facilement transmissibles, comme c’est le cas avec le SARS-CoV-2¹, émergent. Heureusement, la nature générale de ces virus est de s’adapter pour devenir moins pathogènes. De nouveaux variants avec différentes caractéristiques de transmissibilité et de gravité continueront d’émerger, mais avec le temps, il est probable que les souches prédominantes deviendront plus semblables aux autres coronavirus endémiques en circulation, entraînant des symptômes plus légers. Le programme actuel de vaccinations et de rappels, ainsi que l’immunité naturelle résultant des infections, devraient fournir des niveaux toujours croissants de protection contre les maladies graves au fur et à mesure que cette progression naturelle se produit. 

La grippe a suivi une évolution similaire, mais entraîne toujours une mortalité et une morbidité importantes à l’échelle mondiale. Les souches saisonnières touchent des millions de personnes chaque année et sont responsables de centaines de milliers de décès, une étude signalant chaque année de 290 000 à 650 000 décès respiratoires associés à la grippe saisonnière entre 1999 et 2015². Comme tous les virus, la grippe évolue continuellement pour survivre et mieux infecter ses hôtes. Parfois, des souches qui apparaissent créent une urgence majeure de santé publique, comme la grippe A de sous-type H1N1, qui était responsable des pandémies de 1918 et 2009, la première ayant entraîné environ 50 millions de décès dans le monde³.

L’évolution rapide de ces virus signifie que les outils de diagnostic doivent également s’adapter et se développer continuellement pour aider les cliniciens à orienter la prise en charge de leurs patients. Les conséquences d’un mauvais diagnostic peuvent être graves, y compris des traitements inefficaces pouvant entraîner des symptômes plus graves et une progression de la maladie à mesure que l’agent pathogène en cause échappe au traitement.

La nécessité d’obtenir des résultats rapides, sensibles et définitifs est maintenant encore plus urgente avec l’avènement des traitements antiviraux, qui sont plus efficaces s’ils sont administrés tôt au cours de l’infection.

Concevoir des tests diagnostiques robustes

Les méthodes moléculaires demeurent la référence pour diagnostiquer les infections respiratoires en milieu clinique. Pour la COVID-19⁴, les tests antigéniques rapides sont adéquats chez les patients symptomatiques qui ont une charge virale élevée, mais perdent de l’exactitude lorsqu’un patient est plus éloigné de la réplication maximale⁵. Bon nombre de ces patients se présentent à l’hôpital avec des complications inflammatoires environ une semaine après la première apparition des symptômes, habituellement avec une charge virale plus faible, ce qui peut donner un résultat négatif avec un test antigénique rapide.

La conception et la fabrication des tests moléculaires est un processus complexe en plusieurs étapes qui commence généralement par un besoin clinique non satisfait. Les entreprises de diagnostic évaluent où elles peuvent avoir le plus d’impact, en examinant quel test est nécessaire pour aider les médecins, les microbiologistes ou les spécialistes du contrôle des infections à diagnostiquer rapidement et avec exactitude les patients. Cependant, ce n’est pas seulement l’opinion d’une entreprise qui détermine la conception d’un test. Des conseils provenant de divers groupes, y compris des médecins, du personnel infirmier, des pharmaciens, des virologues, des spécialistes de la santé publique et du personnel réglementaire, aident à garantir que le test qui en résulte répond aux besoins cliniques pertinents. Il faut généralement des années pour développer un produit et le lancer sur le marché, en commençant par la conception et l’optimisation initiales du dosage, avant la validation pour prouver son exactitude. Les données sont ensuite soumises à un organisme de réglementation, comme la FDA, et, si le produit est approuvé, il peut être fabriqué dans des conditions de contrôle de la qualité strictes et mis à la disposition des laboratoires et d’autres établissements de santé pour commencer à répondre aux besoins cliniques.

Ce processus intensif rend essentielle la conception d’un produit qui peut résister à l’épreuve du temps, ce qui, dans le cas de nombreux virus, signifie un produit qui tient compte du changement continu et de l’évolution de l’agent pathogène cible. Pour garder une longueur d’avance sur les maladies infectieuses, les tests diagnostiques doivent répondre aux besoins cliniques d’aujourd’hui et, surtout, aux pressions évolutives de demain. Si nous ne disposons pas de données suffisantes sur un agent pathogène ou si nous ne connaissons pas suffisamment une maladie, cela pourrait ne pas être possible. Heureusement, dans la plupart des cas, les leçons tirées des éclosions précédentes ou d’autres organismes peuvent être utilisées pour favoriser le développement des outils de l’avenir.

Préparation des tests moléculaires pour l’avenir

Les virus à ARN sont sujets à la dérive génétique aléatoire, qui fait partie de leur capacité adaptative à survivre. Cela a été observé avec l’émergence de plusieurs variants du SARS-CoV-2, chacun découlant de pressions sélectives dans certaines populations, ou de variations survenant dans des régions du virus qui ne sont pas soumises à la sélection immunitaire. Ces grands changements évolutionnaires donnent au virus un avantage sur le plan de la survie et peuvent rendre les nouveaux variants plus difficiles à détecter si les tests ne sont pas conçus pour s’adapter à cette variation.

Ce problème a été rencontré pendant la pandémie de grippe de 2009 lorsque des tests ont été développés pour une seule cible antigénique qui a ensuite dérivé. De nombreuses entreprises de diagnostic ont eu de la difficulté à faire face à cette éclosion et la sensibilité des tests antigéniques rapides a chuté en raison des variations dans la cible protéique, ce qui a entraîné d’innombrables patients non diagnostiqués⁷. En effet, en 2009 et en 2010, la piètre performance des tests diagnostiques pour la détection de la grippe a incité les Centers for Disease Control and Prevention aux États-Unis à recommander d’éviter l’utilisation de ces tests⁸. Il y aura toujours un faible pourcentage de variation dans une seule cible et par conséquent, un certain nombre de cas parviendront à éviter la détection. Malheureusement, il est difficile de prédire quand et où les variations génétiques se produiront, et à quelle vitesse les changements se produiront; les méthodes diagnostiques doivent donc en tenir compte.

En tirant les leçons de l’éclosion de grippe H1N1, Cepheid a mis au point un test pour couvrir plusieurs cibles indépendantes et conservées de la grippe A, réduisant ainsi le risque que les futures souches de grippe échappent à la détection. Ce test a été mis au point pour détecter non seulement la grippe saisonnière, mais il est également prévu qu’il détecte les souches futures de grippe préoccupantes pour une pandémie, comme H5N1, H7N9 et la grippe aviaire, ainsi que le virus respiratoire syncytial (VRS), fournissant une solution de dépistage plus approfondie pour améliorer la prise en charge des patients.

Ce savoir-faire et cette expérience technologiques se sont avérés cruciaux lorsque le SARS-CoV-2 est apparu et ont accéléré le développement du test Xpert® Xpress CoV-2/Flu/RSVplus, qui offre une option de dépistage combinée pour le SARS-CoV-2, le VRS, la grippe A et la grippe B dans une seule cartouche autonome pour le système GeneXpert®. Cette solution aide à diagnostiquer rapidement les patients présentant des symptômes non spécifiques au niveau des voies respiratoires supérieures, ou lorsque les médecins soupçonnent la présence d’un de ces agents pathogènes, ce qui permet d’établir un plan d’action plus clair pour une prise en charge rapide des patients.

Pour minimiser le nombre de variants qui pourraient potentiellement échapper à la détection, ce test comprend plusieurs cibles pour chaque virus.

Cette méthode fournit une exactitude comparable à celle des laboratoires de référence, mais elle peut être effectuée près du patient, loin d’un emplacement central. Elle contribue à éviter les résultats faussement négatifs maintenant et est conçue pour continuer à être efficace à l’avenir, en garantissant que les patients concernés reçoivent les soins médicaux ou les conseils dont ils ont besoin. Une sensibilité élevée permet non seulement d’améliorer les soins aux patients individuels, mais aussi d’éviter que les personnes propagent leur infection sans le savoir, mettant potentiellement les autres en danger et exacerbant davantage les pressions sur les services de santé publique.

Mettre au point des tests moléculaires durables

Nous ne pouvons pas nous permettre d’être non préparés pour la prochaine pandémie et d’avoir à essayer de développer de façon réactive un nouveau test à partir de zéro lorsque nous sommes confrontés à un agent pathogène émergent. Cette technologie et cette approche robustes en matière de diagnostic moléculaire seront la base de la mise au point des outils pour combattre un potentiel SARS-CoV-3, ou le prochain agent pathogène. Les entreprises de diagnostic visent à concevoir des tests moléculaires qui offrent la plus grande couverture possible, ce qui nous aide à nous assurer que nous avons la capacité de reconnaître les souches actuelles et futures. Cela nous aidera à rendre nos services de soins de santé aussi « prêts pour une pandémie » que possible pour répondre aux besoins futurs.

Si les tests sont prêts, ou du moins proches de l’être, pour le prochain agent pathogène, des tests à grande échelle pourraient être intégrés plus tôt pour faciliter les procédures de contrôle des infections. Une étude des services de soins de santé allemands a rapporté qu’environ 20 pour cent des SARS-CoV-2 cas jusqu’au 21 septembre 2021 étaient associés à des éclosions, avec un pour cent dans les hôpitaux et quatre pour cent dans les établissements de soins de longue durée⁹. Les services de soins de santé étaient déjà soumis à une immense pression en raison du nombre accru d’hospitalisations, et ces éclosions exacerbaient encore davantage le problème. Par ailleurs, les infections dans ces environnements se propagent généralement de façon disproportionnée chez les personnes âgées et les personnes vulnérables, ce qui entraîne souvent des résultats inférieurs pour les patients⁹.

Il est intéressant de noter que les éclosions dans les établissements de soins de santé étaient plus fortement associées à la première et à la deuxième vagues de la pandémie, avant la vaccination à grande échelle⁹. Comme nous l’avons vu, une fois que les interventions pharmaceutiques ont commencé à avoir un impact, la morbidité et la mortalité ont diminué. Si cela est le cas pour les agents pathogènes futurs, les procédures de contrôle des infections, comme les tests moléculaires exacts et rapides, pourraient s’avérer essentielles pour la gestion des éclosions jusqu’à ce que le développement d’un vaccin et d’un médicament puisse avoir un impact. Il pourrait s’agir de tester les patients et le personnel en masse pour identifier les cas plus tôt, ce qui pourrait contribuer à améliorer les résultats des patients, ainsi que de protéger tout le monde dans l’environnement hospitalier.

Conclusion

Ce concept de préparation d’un test pour un avenir incertain fait partie intégrante du pipeline de développement de produits chez Cepheid. L’entreprise a adopté les mêmes principes que ceux tirés d’autres maladies émergentes, comme la tuberculose multirésistante, la grippe, l’Ebola, la variole du singe et les infections associées aux soins de santé, et les applique à tous les niveaux, tout en développant des technologies novatrices axées sur la préparation aux pandémies futures.

Publié à l’origine le 9/2022.